鈣通道阻滯劑在腎科領(lǐng)域中的應(yīng)用

    鈣通道阻滯劑（ＣＣＢ）具有良好的降壓作用，然而它在腎科中的地位一直未得到足夠重視，正確評價其價值對于指導(dǎo)臨床治療十分必要。

     ＣＣＢ具有良好的降壓作用但不影響腎功能（指血肌酐、血鉀等），對腎病中經(jīng)常伴有的一些代謝障礙包括尿酸、胰島素等影響很小，同時又可以和多種降壓藥合并使用，其對急性腎衰、藥物所致腎損害等有效均為腎科醫(yī)師所共識。一些特殊腎病情況包括由缺血再灌注、氨基糖苷、環(huán)孢素Ａ以及抗腫瘤藥物順鉑中毒等應(yīng)用ＣＣＢ都有其特殊效果。ＣＣＢ類藥物和其他幾大類抗高血壓藥物——ＡＣＥＩ、ＡＲＢ、利尿劑、β受體阻滯劑等都可以聯(lián)合應(yīng)用。上述特點(diǎn)也是本類藥物在腎科使用十分廣泛的最重要原因。然而，多年來就ＣＣＢ在腎科領(lǐng)域中的討論遠(yuǎn)較阻斷ＲＡＳ系統(tǒng)的藥物少，同時也缺乏就各型腎病中以應(yīng)用ＣＣＢ為主的大型臨床試驗，加上與阻斷ＲＡＳ系統(tǒng)藥物相比，ＣＣＢ在一些腎病中，特別是在糖尿病腎病短期降低蛋白尿等效果方面確實(shí)不及后者，因此有時甚至被誤認(rèn)為對腎病治療有害。本文將澄清目前常被片面理解的幾個問題。

     ＣＣＢ擴(kuò)張腎小球入球小動脈，是否可以造成腎小球內(nèi)高濾過、高灌注，從而進(jìn)一步促進(jìn)腎臟病的進(jìn)展？ ＣＣＢ對腎臟血流動力學(xué)的影響實(shí)際上相當(dāng)復(fù)雜，一方面ＣＣＢ是一大類可以阻斷鈣通道的藥物，主要擴(kuò)張入球小動脈，但實(shí)際上并不單純擴(kuò)張入球小動脈，還或多或少有擴(kuò)張出球小動脈的作用。有的ＣＣＢ如Ｅｔｏｎｉｄｉｐｉｎｅ對入球和出球小動脈的作用完全相等。而另一些常用ＣＣＢ如非洛地平緩釋片（波依定）、氨氯地平等則對出球小動脈的擴(kuò)張作用是入球小動脈的一半左右。此外，出球和入球小動脈的狀態(tài)固然是決定腎小球內(nèi)跨膜壓的因素，但全身血壓情況以及擴(kuò)張出球或入球小動脈以后，腎臟血流動力學(xué)自身調(diào)節(jié)機(jī)制改變等也起重要作用。有人對腎大部切除、高鹽加去氧皮質(zhì)酮、自發(fā)性高血壓及糖尿病大鼠用ＣＣＢ治療，之后用微穿刺法測定決定腎小球血流動力學(xué)的各參數(shù)。結(jié)果證實(shí)，在全身血壓有效下降的情況下，雖然用ＣＣＢ后入球小動脈擴(kuò)張，但腎小球跨膜壓仍然下降，說明使用合適ＣＣＢ以及充分降壓后，并不造成高濾過、高灌注。Ｅｐｓｔｅｉｎ在原發(fā)性高血壓（ＥＨＴ）和腎病基礎(chǔ)合并高血壓（ＲＴ）的患者中觀察ＣＣＢ的用后影響，以對氨基馬尿酸改變（ＰＡＨ）作為腎血漿流量指標(biāo)。結(jié)果顯示，在ＥＨＴ中隨著血壓下降ＰＡＨ明顯上升，而ＲＴ中血壓雖然明顯下降但ＰＡＨ改變很小。這是因為在ＥＨＴ時為防止過高血壓傳入腎小球內(nèi)，收縮了入球小動脈，而血壓下降后該作用去除，恢復(fù)了腎血流；而ＲＴ時原先入球小動脈已代償擴(kuò)張，用ＣＣＢ后不再進(jìn)一步擴(kuò)張，因此實(shí)際上也防止了過高灌注（圖１）。

     ＣＣＢ對蛋白尿的影響 蛋白尿?qū)δI病進(jìn)展起重要地位。由于ＣＣＢ以擴(kuò)張入球小動脈為主，所以被誤認(rèn)為會增加蛋白尿。而事實(shí)上，蛋白尿發(fā)生除血流動力學(xué)原因外，還有許多其他機(jī)制參與，包括濾過膜本身通透性、電荷、濾過后物質(zhì)在腎小球系膜區(qū)的通行情況等。上述諸因素中除血管緊張素的影響外，ＣＣＢ也起部分作用。另外，蛋白尿的改變還根據(jù)對整體腎功能的改變而定。對以大量蛋白尿為表現(xiàn)的腎病，短期ＡＣＥＩ治療蛋白尿肯定比ＣＣＢ好，但治療較長時間后則未必如此。有一研究對糖尿病患者用Ｌ型及Ｔ型ＣＣＢ６個月后，蛋白尿也有明顯減少，證明ＣＣＢ治療確實(shí)也有作用，但短期觀察則不然。

     ＣＣＢ在腎臟領(lǐng)域中缺乏大型、前瞻、雙盲試驗支持 由于近年來許多關(guān)于延緩腎臟疾病進(jìn)展的一些大型試驗均以ＡＣＥＩ或ＡＲＢ為中心，并證明有效，因此從倫理學(xué)角度很難再作單純以ＣＣＢ為起點(diǎn)對比其他降壓藥的臨床試驗。但即使在以ＡＣＥＩ、ＡＲＢ為主的試驗中，ＣＣＢ的作用并不能除外。這表現(xiàn)在：首先，上述試驗中都不僅用一種降壓藥，其中如ＲＥＮＡＡＬ、ＭＩＣＲＯＨＯＰＥ等試驗在ＡＲＢ或ＡＣＥＩ組中有相當(dāng)比例的患者同時聯(lián)用ＣＣＢ。其次，近年進(jìn)行了許多ＡＣＥＩ或ＡＲＢ較對照組有優(yōu)勢的臨床試驗，它們?yōu)榕R床奠定了十分重要的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，具有十分重要的價值。但在這類試驗中試驗組的血壓往往略低于對照組，這一方面固然反映了這類藥容易達(dá)標(biāo)，順應(yīng)性好，但確實(shí)也不能否定血壓降低程度更低可能也是取得更滿意結(jié)果的事實(shí)（表１）。另一方面，即使是在試驗組，凡試驗過程中血壓下降越低的，蛋白尿下降也總是相對更滿意、更有效，提示降壓在其中的重要作用。最后，在腎臟病合并高血壓的治療中，極少患者僅應(yīng)用一種降壓藥就可以達(dá)到靶目標(biāo)，因此完全強(qiáng)調(diào)這些試驗歸功于某一類藥（如ＡＣＥＩ、ＡＲＢ）可能并不全面。血管緊張素的眾多作用例如升高血壓、促進(jìn)細(xì)胞增生、肥大、促進(jìn)凋亡、激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)以及促炎癥反應(yīng)等，顯然在高血壓、糖尿病、心血管、腎臟等病變的進(jìn)展起重要作用。血管緊張素的上述作用很大部份通過一些信號蛋白如ＭＭＰ、ＮＡＤＰＨ氧化酶、ＮＦκＢ、ＭＡＰＫ。上述這些信號蛋白的激發(fā)，除血管緊張素Ⅱ外，還同樣可以由另一些刺激所誘發(fā)，包括機(jī)械壓力增高，炎癥因子、化學(xué)趨化因子等。因此，在一個病理生理過程中，如果在以血管緊張素為主導(dǎo)的背景下，例如糖尿病腎病，阻斷ＲＡＳ顯然可望得到十分有針對性的明顯效果。但在另一些ＲＡＳ不一定占主導(dǎo)地位的病理過程，例如缺血性腎病，以血管內(nèi)皮障礙為主的腎病、妊娠性腎病，通過ＣＣＢ可以更好地擴(kuò)張血管，降低血壓，其結(jié)果可能較阻斷ＲＡＳ更有效。在不少晚期腎病患者的腎組織中會有許多鈣質(zhì)沉積，可導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步損害，應(yīng)用ＣＣＢ顯然也十分合理。

     ＣＣＢ降壓以外的作用 鈣離子參與多種細(xì)胞生理活動，包括分泌、運(yùn)動、傳遞、生長等；也參與許多生長因子的作用過程，因此阻斷過多鈣離子進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)也必然會阻斷由鈣離子參與的一些過程。上述這些作用有些不一定與血壓改變有關(guān)。近期的研究顯示，在腎組織內(nèi)廣泛存在鈣通道，其中部分在血管緊張素刺激后可開放。例如最近研究發(fā)現(xiàn)，腎小球毛細(xì)血管上皮足突細(xì)胞的鈣通道可能與該處細(xì)胞骨架功能有關(guān)，從而可能與蛋白尿有關(guān)。系膜細(xì)胞中如鈣離子濃度過高，可以使大分子物質(zhì)在該細(xì)胞中穿行加快，阻斷該處鈣通道可以減輕因蛋白尿或其他大分子物質(zhì)通過而致吞噬這些大分子物質(zhì)過多，從而進(jìn)一步誘發(fā)病變。許多腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞中鈣離子過多可促使線粒體過度工作，導(dǎo)致反應(yīng)性氧化產(chǎn)物過多，而用ＣＣＢ后可起到抗氧化效果。在由高血脂所致的動脈粥樣硬化動物模型中，應(yīng)用ＣＣＢ后可改善由乙酰膽堿所致的血管擴(kuò)張障礙。令人印象最深刻的是，在轉(zhuǎn)腎素基因（ｄＴＲ）小鼠的腎素、血管緊張素高度興奮時，經(jīng)ＣＣＢ治療后病變也可減輕，同時過高表達(dá)的趨炎癥因子也下降，而用一般降壓藥（β受體阻滯劑）或利尿劑則無此作用，說明ＣＣＢ除降壓外還有很多阻止臟器結(jié)構(gòu)過度重塑的作用。

     ＣＣＢ是包括一大組可阻斷鈣通道的藥物 在治療高血壓的Ｌ型ＣＣＢ中包括雙氫吡啶及非雙氫吡啶兩大類。非雙氫吡啶類可改善腎血流動力學(xué)，但降壓作用差，應(yīng)用后很難達(dá)到理想的降壓效果；某些老的雙氫吡啶類ＣＣＢ雖然降壓快，但作用時間短，不良反應(yīng)大，也難被廣泛應(yīng)用。另外，當(dāng)患者有腎臟疾病同時合并心血管疾病時，非雙氫吡啶類ＣＣＢ對周圍血管、心臟傳導(dǎo)和收縮情況尤其不利。非洛地平雖為雙氫吡啶類，但降壓作用好而不良反應(yīng)少，作用時間長，可以良好地控制全天血壓；對于周圍血管的擴(kuò)張作用與對心肌作用之比有高度的選擇性，比值為１１８∶１，因此在降壓同時對心臟無不良影響。除此以外，非洛地平在有腎臟損害伴高血壓者降壓效果良好；著名的ＨＯＴ研究在分析降壓同時對血清肌酐的影響時發(fā)現(xiàn)，所有患者的血清肌酐數(shù)值以及３個不同降壓目標(biāo)在３．８年隨訪期間無顯著變化。研究結(jié)果顯示，１５６０１例患者中，僅１２０例患者（０．８％）的基礎(chǔ)肌酐在最后隨訪時＞２．０ ｍｇ／ｄｌ，其中大部分是基礎(chǔ)肌酐＞１．５ ｍｇ／ｄｌ的患者（占該組患者的１７．９％），而原基礎(chǔ)肌酐＜１．５ ｍｇ／ｄｌ的患者僅有０．４％。在３．８年隨訪結(jié)束后，依然有７８％的患者繼續(xù)使用該藥，說明非洛地平的療效及耐受性良好，因此是腎科中治療高血壓藥物中較為滿意的一種（圖２）。

     總之，ＣＣＢ良好的降壓、抗氧化、對腎功能影響少等優(yōu)點(diǎn)，使其在腎科中占有十分重要的地位。正確認(rèn)識ＣＣＢ的各種特點(diǎn)，同時選擇適合不同腎臟疾病的ＣＣＢ，或以主、或以輔合理應(yīng)用，將會進(jìn)一步提高腎臟病治療的水平。